ستلعب المباريات بنظام الذهاب والإياب والفائز في مجموع المباراتين سيتأهل إلى جنوب أفريقيا. تم تحديد يومي 14 و 18 نوفمبر 2009 لإقامة المباريات. تم إجراء القرعة في زيوريخ في 19 أكتوبر وسحب القرعة لاعب منتخب جنوب أفريقياستيفن بينار.
تم تأهيل أفضل 8 منتخبات احتلت المركز الثاني للعب مباريات الدور الثاني. بما أن هناك مجموعة تتكون من 5 منتخبات وباقي المجموعات الثمانية تتكون من 6 منتخبات فإنه من أجل اقرار العدل بين جميع المنتخبات تم حذف نتائج صاحب المركز الثاني مع صاحب المركز السادس.
الانضباط السلوكي (البطاقة الصفراء -1 نقطة، بطاقتين صفراوين في نفس المباراة -3 نقاط، البطاقة الحمراء -3 نقاط، بطاقة صفراء ثم بطاقة حمراء مباشرة -4 نقاط)
في سبتمبر 2009 أعلن الاتحاد الدولي لكرة القدم بأنه سيجري قرعة الدور الثاني حسب التصنيف الشهري للمنتخبات الصادر عنه في 16 أكتوبر 2009 . أفضل 4 منتخبات في التصنيف وضعت على الفئة الأولى والباقي في الفئة الثانية على أن يلتقي منتخب من الفئة الأولى مع منتخب من الفئة الثانية وتم إجراء القرعة من أجل تحديد صاحب ملعب مباراة الذهاب.
تم إجراء القرعة بنفس طريقة تصفيات بطولة 2006 على الرغم من أن الاتحاد الدولي لكرة القدم قد أعلن سابقا بأنه سيغير من طريقة القرعة. تأجيل اتخاذ قرار في طريقة إجراء القرعة حتى نهاية التصفيات أثار الجدل بسبب محاولة الاتحاد الدولي لكرة القدم معرفة المنتخبات الكبيرة التي ستلعب في الدور الثاني والتي كان أبرزها روسيا، فرنسا، والبرتغال. نتيجة لذلك قال حارس مرمى منتخب أيرلندا شاي غيفن:
”
طريقة غير عادلة للدول الصغيرة أمثالنا
“
بينما قال الصحفي الرياضي غابرييل مارتشوتي بأن الاتحاد الدولي لكرة القدم كاد أن يغير من طريقة إجراء قرعة الدور الثاني في منتصف التصفيات.